COVID-19大流行让mRNA疫苗成为焦点新型癌症疗法可能就在不远处 _疫苗

COVID-19大流行让mRNA疫苗成为焦点新型癌症疗法可能就在不远处
（）据美国国家地理（撰文：STACEY COLINO 编译：钟慧元）：COVID-19大流行让mRNA疫苗成为焦点，不过这种技术或许能成为对抗难治癌症的强大武器。
2019年2月，莫莉．卡西迪（Molly Cassidy）正在准备亚利桑那州的律师考试，却突然感到耳朵一阵剧痛。这股疼痛最终蔓延过她的下巴，带她找到自己舌头底下的肿块。「有好几个医生告诉我说，这跟压力有关，因为我正在准备律师考试，而且我还有个10个月大的儿子。」同时拥有教育博士学位的卡西迪回忆道。在持续寻求医疗照护之后，她发现自己罹患了恶性的头颈部癌症，需要密集治疗。
医生切除了她一部分的舌头和35个淋巴结，之后卡西迪又经历了35次放射线治疗和三轮的化疗。做完治疗后十天，卡西迪注意到自己锁骨上有一个像弹珠的肿块。癌症回来了──而且来势汹汹：已经扩散到她整个颈部，甚至到了肺部。「那个时候，我真的已经走投无路了，因为其他治疗都没有用。」现年38岁，住在土桑的卡西迪说：「他们在2019年的夏天跟我说，我的癌症非常严重，要我把事情安排安排。我连葬礼都规画好了。」
医生在移除她锁骨上的肿瘤时跟她说，她或许符合资格，可以加入亚利桑那大学癌症中心的临床试验，他们正在测试一种结合了mRNA（传讯核糖核酸）疫苗──跟辉瑞和莫德纳的COVID-19疫苗类似的技术──跟治疗大肠直肠癌与头颈部癌症的免疫疗法药物的合并疗法。相较于COVID-19的疫苗是预防性质，用于癌症的mRNA疫苗却是治疗性质，卡西迪抓住了这个参与的机会。「天时地利让我刚好能参加这次临床试验。」她说。
在大众第一次听说辉瑞和莫德纳的COVID-19疫苗的时候，这背后使用的mRNA技术听起来就像是科幻小说里的东西。不过，运用mRAN的作法看似创新，但早在COVID-19都还没人认识之前，研究人员就已经在研发mRNA疫苗了，用以对抗癌症、多发性硬化症（multiple sclerosis）等自体免疫疾病，并防御其他传染病，像是呼吸道融合病毒（respiratory syncytial virus）。「这不是什么新点子：COVID-19让我们看到的，是mRNA疫苗会是对数百万人来说有效又安全的技术。」丹尼尔．安德森（Daniel Anderson）说，他是麻省理工学院奈米药物和生医材料领域的负责人，也是柯克癌症综合研究中心（Koch Institute for Integrative Cancer Research）的成员。
目前，以治疗性mRNA疫苗治疗各种癌症的第一阶段和第二阶段临床试验，都正在招募参与者，或正在进行有效性、耐受性和安全性评估。这些癌症包括了黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、乳癌、卵巢癌和胰脏癌及其他癌症。
「这种技术的优点之一，是可以用在不确定自己癌症类型的人身上──不管是乳癌或肺癌，只要能辨识出突变就可以。」是医生，也是休士顿德州大学安德森癌症研究中心消化内科肿瘤学助理教授的范．莫里斯（Van Morris）说，他正主持一项第二期临床研究，探讨让罹患第二期或第三期大肠直肠癌的病人使用个人化的mRNA疫苗。「其中一件令人振奋的事情，就是这种根据特定癌症与该癌症的基本生物学的科技，具备很大的弹性。」
卡西迪在27周的疗程内，打了九次个人化的mRNA疫苗，也接受静脉注射名为帕博利珠单抗（Pembrolizumab）的免疫疗法药物。她先是每周看一次医生，也就是亚利桑那大学癌症中心的副主任朱莉．鲍曼（Julie E. Bauman），后来改成三周一次。她也定期做断层扫描。每次注射之后，卡西迪都会发烧，觉得整个人像废了一样──疲惫、身体酸痛──整整24小时。「我的免疫系统真的烧起来了，这也是我们希望的，这样才能对抗癌症。」她解释。
等卡西迪的治疗在2020年10月份结束时，她的断层扫描非常干净：她体内已经没有癌细胞的踪影了。
针尖上的信使
在基础层面上，「利用mRNA疫苗对抗癌症，能警示免疫系统有肿瘤存在，免疫系统就能攻击肿瘤──基本上这就是一种生物性软体。」约翰．库克（John Cooke）解释说，他是医生，也是休士顿卫理公会医院（Houston Methodist）RNA疗法中心的医学主任。「疫苗的研发，是为了对抗目前没有良好治疗方式的癌症、或是很有可能转移的癌症。」
有些癌症mRNA疫苗用的是现成的技术：这类现成的疫苗是设计来寻找特定癌症肿瘤表面出现的目标蛋白质。这类疫苗的效果如何，目前还有待讨论，但有些专家也有疑虑。「问题在于，目标是什么？想要疫苗有效，总是得要瞄准正确的东西吧。」大卫．布劳恩（David Braun）说。他是丹娜．法柏癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）与哈佛医学院的肿瘤专家，专长免疫疗法。毕竟，在对付癌症的时候，并不是像冠状病毒的棘蛋白那样有一个共同目标，而癌细胞中DNA的突变，也是每个病人都不一样。
这就是个人化的mRNA癌症疫苗上场的时候了──而这些可能更有希望，专家说。在个人化作法中，会先从病人的肿瘤和他们的DNA采样，并加以分析，以辨识出能区别癌细胞跟正常健康细胞之间的突变，鲍曼解释说，她同时也是亚利桑那大学土桑医学院的血液／肿瘤科主任。电脑会比较这两种DNA样本，以辨识出肿瘤中的独特突变，将结果用来设计一种会放进疫苗里的mRNA分子。这通常是在四到八周的时间内完成──「能够做到这一点，真的是科技上的杰作。」罗伯特．赛德（Robert A. Seder）说，他是美国国家过敏症与传染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases）的细胞免疫部门主任。
mRNA疫苗注射到病人体内以后，mRNA会告诉病人的细胞去制造跟肿瘤特定突变有关的蛋白质。从mRNA制造出来的肿瘤蛋白质碎片接下来就会被病人的免疫系统辨识出来，莫里斯解释。基本上， mRNA的指令会训练免疫系统的T细胞──协助我们对抗病毒的白血球细胞──去辨识癌细胞中多达20种的突变，并且也只攻击那些突变。免疫系统利用一种寻找类似肿瘤细胞的「搜寻－摧毁」任务来清理身体。
「癌细胞会做的事情之一，是开启讯号、告诉免疫系统静下来，这样癌症就不会被侦测到。」安德森解释：「mRNA疫苗的目的之一，就是警示免疫系统，让免疫系统准备好去追踪肿瘤细胞独有的特征并加以攻击。」
「个人化的癌症疫苗，会唤醒能辨识不正常细胞的特化杀手T细胞，并触发杀手T细胞去杀死癌细胞。」鲍曼说：「这是一种利用我们自己的免疫系统当作军队、消灭癌症的方法。」
「这是个人化医疗的缩影，」莫里斯说：「是一种高度个人化、高度专特的作法，不是那种一个尺寸大家穿的治疗法。」
挑战还在前方
尽管这类癌症疗法充满了热情与前景，但记住这一点是很重要的：「目前还在研究初期，结果一定不会跟COVID-19疫苗的立即成功一样。」赛德说。mRNA癌症疫苗不会像COVID-19疫苗那样，因为紧急使用授权，而能以破纪录的速度供应，这是其一；因为癌症疫苗会需要许多年的测试与临床实验。
COVID-19的mRNA疫苗跟癌症的mRNA疫苗的研发时间不一样，理由之一，就在于这两者的治疗目的。目前的mRNA疫苗旨在预防COVID-19：其设计就是为了要保护大众不受病毒感染，做法是让免疫系统先预览这种冠状病毒的独特棘蛋白。所以万一真的碰到了冠状病毒，免疫系统就能对抗。相反的，癌症的mRNA疫苗是治疗性的：帮病人施打这些疫苗，是为了教会他们的免疫系统去寻找并破坏已经存在的肿瘤细胞。
mRNA疫苗还有另一项挑战，那就是要找出如何打造能把信使RNA有效送到所需之处的奈米微粒。「如果没有[受到]保护，信使RNA就不会进入细胞，在注入身体之后很快就会劣化。」安德森解释：「我们可以将之包裹在脂质之类的奈米微粒中加以保护并运送。」这样一来，奈米微粒就能避开身体的清理机制，进入对的细胞中。（目前，以脂质为基底的奈米粒子是治疗癌症的mRNA疫苗临床试验中最常见的传递系统。）
然而，就算有最理想的传递系统，mRNA疫苗也不太可能是所有癌症都适用的万灵丹，不过这种疫苗仍是治疗恶性或无法治愈的癌症的另一种潜力工具。研究人员也正在探索mRNA疫苗是否可以跟其他以免疫为基础的疗法结合，像是免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors，会松开免疫系统的天然煞车，让T细胞能辨识并攻击肿瘤）或是T细胞输入疗法（adoptive T cell therapy，从病人的血液或肿瘤中搜集T细胞，在实验室中刺激成长，然后重新回输病人体内，协助身体辨识并摧毁肿瘤细胞）。
此刻，在mRNA癌症疫苗人体临床试验方面的论文还不多，但希望的曙光已然出现。在一项探讨利用mRNA疫苗合并免疫检查点抑制剂治疗头颈部癌症或大肠直肠癌的第一期试验中，鲍曼和她的同事发现了显著的差异：十个有头颈部癌症的病患在接受了合并用药治疗后，其中五个已经侦测不到癌症，相反的，17名罹患大肠直肠癌的病人，却对这种合并用药治疗没有反应。
「碰到大肠直肠癌时，免疫系统不怎么活跃──癌细胞很会躲。」鲍曼解释：「在某些案例中，光是告诉免疫系统癌细胞的长相可能还不够。」T细胞需要能够抵达癌细胞所在之处并将之消灭。这在大肠直肠癌患者身上并没有发生。
希望就在不远处
同时，在动物研究方面也已经有了一些有希望的发现。2018年于《分子治疗》（Molecular Therapy）期刊上发表的一篇研究中，研究人员建构了一种mRNA疫苗，要跟一种单株抗体（一种在实验室中制造的合成抗体）结合，以便在三阴性乳癌（triple negative breast cancer）的治疗中强化抗肿瘤的优点。三阴性乳癌是一种恶名昭彰的恶性肿瘤，转移率高、预后又不好。研究发现，以合并疗法治疗的小鼠，跟只接种疫苗或只接受单株抗体的小鼠相比，其抗肿瘤的免疫反应有明显的增强。而发表在2019年《美国化学学会期刊：奈米领域》（ACS Nano）上的一篇研究，则是发现罹患淋巴瘤（淋巴系统的癌症）的小鼠若被施予mRNA 疫苗和免疫检查点抑制剂药物，肿瘤的成长速率就会大幅下降，且有40%的受试鼠，肿瘤完全消失。
如果mRNA疫苗证明有效，医生和研究人员都希望最终能开发出疫苗，用于治疗特定癌症、避免复发、甚至可能预防那些遗传上有罹癌倾向的人罹患癌症，「我认为这会是肿瘤学家给病人的另一种机会更好的策略，」库克说：「而如果预防肿瘤的疫苗显示有效，就能让癌症成为可以预防的疾病。」
同时，莫莉．卡西迪已坚信mRNA疫苗有能力治疗恶性肿瘤，这些日子以来，她感觉很棒，也很享受和三岁儿子、丈夫和继子女的家庭主妇生活。「我的医生不会说我已经痊愈，但她对我目前的状态非常满意。」卡西迪说：「这种疗法救了我的命，我对我的医生们无比感恩。」
有些专家说，可以想像我们将在未来五年内看到美国食品药物管理局（FDA）核准用mRNA疫苗治疗癌症。「如果我们可以激发免疫系统的能力，到能正确去除如癌症之类的外来入侵者的程度，那将会是灿烂的一天。」鲍曼说。

COVID-19大流行让mRNA疫苗成为焦点 新型癌症疗法可能就在不远处

COVID-19大流行让mRNA疫苗成为焦点新型癌症疗法可能就在不远处