研究揭示唐氏综合征分子根源 _唐氏综合征

在唐氏综合征中遗传的那条额外的21号染色体是怎么改变大脑和身体发育的？一直以来是一个待解的谜题。近日来自斯坦福-伯纳姆医学研究所( Sanford-Burnham)的研究人员获得的新证据指向了一个名为SNX27（sorting nexin 27）的蛋白。他们发现21号染色体上编码的一个分子抑制了SNX27生成。
新研究证实在人类唐氏综合症患者大脑中SNX27生成减少。多出一个额外拷贝的21染色体，意味着唐氏综合征患者会生成较少的SNX27蛋白，反过来又破坏了大脑功能。并且，研究人员发现，在唐氏综合征小鼠中恢复SNX27可以改善认知功能和行为。这一发表在《自然—医学》（Nature Medicine）杂志上。
领导这一研究的是斯坦福-伯纳姆医学研究所的神经科学、衰老和干细胞研究中心的许华曦（Huaxi Xu）教授。其多年从事老年痴呆症的分子及细胞生物学的研究工作，是国际上老年痴呆症研究的权威专家之一。曾荣获包括Ellison杰出青年奖、 Ruth Salta青年成就奖、Zenith Fellow（协会顶尖会员）奖在内的多项科研奖励。2008年入选国家首批“千人计划”国家级特聘专家。
【研究揭示唐氏综合征分子根源】许华曦教授说：“在大脑中，SNX27负责维持细胞表面上某种对于神经元正常激发（fire）至关重要的受体。因此，在唐氏综合征中，我们相信缺少SNX27至少部分程度上导致了发育和认知缺陷。”
SNX27在脑功能中所起的作用
许华曦及同事们从缺失一个拷贝snx27基因的小鼠开始展开研究。他们发现小鼠基本上正常，只是显示出一些明显的学习和记忆缺陷。因此研究小组深入探究，确定了SNX27产生这种效应的原因。他们发现SNX27帮助维持了神经元细胞表面上的谷氨酸受体。神经元需要谷氨酸受体才能正常发挥功能。SNX27减少的这些小鼠，具有较少的活性谷氨酸受体，因此损害了学习和记忆。
唐氏综合征中的SNX27水平低
由于SNX27缺陷小鼠显示出一些唐氏综合征的特征，研究人员随后检测了患有这疾病的人类大脑。证实了他们的实验室发现具有临床意义：人类唐氏综合征患者SNX27水平显著较低。
接下来，许华曦和同事们想了解唐氏综合征与SNX27低水平之间的关联机制。是否有可能是额外的21号染色体编码了某种东西，影响了SNX27的水平？他们对microRNAs产生了怀疑。结果证实，21号染色体编码了一个称作miR-155的特殊microRNA 。在人类唐氏综合征大脑中，miR-155水平增高几乎完全与SNX27减少相关。
许华曦及其研究团队认为，由于额外的21号染色体拷贝，唐氏综合征患者的大脑生成了额外的miR-155，这间接地降低了SNX27水平，转而减少了表面谷氨酸受体。通过这种机制，损害了学习、记忆和行为。
恢复SNX27功能，解救唐氏综合征小鼠
如果唐氏综合征患者只是由太多miR-155或不足的SNX27所致，是否有可能修复它？研究小组探索了这种可能性。他们利用过一种非传染性病毒作为载体，将新的人类SNX27导入到唐氏综合征小鼠大脑中。
论文的第一作者，许华曦实验室研究生Xin Wang 说：“在接受SNX27治疗后，一切恢复正常。令人惊讶的是，首先我们看到谷氨酸受体恢复，随后我们的唐氏综合征小鼠的记忆缺陷得到修复。但这种基因治疗还没有在人类真正取得成功。因此我们现在正在筛查小分子，以寻找一些有可能在大脑中提高SNX27生成或功能的分子。”

生物通何嫱