肠道菌群与疾病肠道菌群与疾病数据分析( 二 ) _经验知识

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二、肠道菌群与中枢神经系统疾病
(一)肠道菌群与中枢神经系统免疫性疾病
1．多发性硬化(multiple sclerosis，MS)：
【肠道菌群与疾病肠道菌群与疾病数据分析】MS是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病，主要表现为精神症状、言语障碍，脑神经及躯体感觉、运动、自主神经系统均可受损。MS的病因非常复杂，迄今尚未阐明。近年来多个研究表明肠道菌群在MS发病中发挥重要作用。与正常大鼠相比，无菌大鼠MS模型的症状较轻，肠道菌群移植可以加重无菌大鼠的MS症状[,] 。已有研究发现MS患者血清中肠道抗原抗体的含量要高于健康对照[] 。接受来自健康人的粪便菌群移植能够显著改善MS患者的神经症状[] 。某些益生菌比如双歧杆菌可以缩短鼠MS的持续时间[]，某些细菌比如分节丝状菌、干酪乳杆菌却可以加剧MS的症状[,]，但是也有研究报道干酪乳杆菌、短双歧杆菌不会加重MS大鼠的症状[] 。已有临床研究结果表明益生菌可以有效缓解MS进程，改善患者预后[] 。当前MS的治疗主要是对症治疗，尚无有效的治疗方案，肠道菌群微生物制剂可能会成为治疗MS的一种新方法。
2．视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)：
NMO是免疫介导的视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘病变。临床特征为急性或亚急性起病的单眼或双眼失明，在其前或其后数天或数周可伴横贯性或上升性脊髓炎。迄今尚无肠道菌群与NMO相关的直接证据，但是NMO患者血清中肠道抗原抗体的含量要高于健康对照[]，另一项研究表明NMO患者水通道蛋白4(AQP-4)自身抗体同肠道产气夹膜梭菌存在交叉反应，同时在患者血清中也检测到产气夹膜梭菌蛋白[] 。提示肠道菌群在NMO发病中可能发挥一定作用。
3．吉兰巴雷综合征(Guillain-Barré snydrome，GBS)：
GBS是一种较为常见的脊神经和周围神经的脱髓鞘疾病，临床上表现为进行性上升性对称性麻痹、四肢软瘫，以及不同程度的感觉障碍。空肠弯曲菌是一种人畜共患的病原菌，并且是一种食物源性病原菌，其引起的空肠弯曲菌肠炎是GBS的危险因素之一。研究表明不同的弯曲菌属联合宿主因素在GBS发病过程中的免疫反应中发挥着重要作用，同时也与GBS严重程度密切相关[] 。
(二)肠道菌群与中枢神经系统退行性疾病
1．阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)：
AD是一种老年慢性进展性中枢神经系统退行性疾病，以认知障碍和记忆能力损害为主要临床表现，常有各种神经精神症状和行为障碍。2014年，Bu等[]比较了128例AD患者和135名健康对照，发现AD患者血清中伯氏疏螺旋体、肺炎衣原体、幽门螺杆菌要明显多于健康人群，而且与AD的临床症状和疾病严重程度相关[] 。已有研究报道真菌、细菌(链霉菌属、芽孢杆菌属、假单胞菌属、葡萄球菌)都可以分泌淀粉样蛋白[] 。淀粉样蛋白可以和真菌表面结构结合形成类淀粉样蛋白物质，在AD患者血清中检测到扩散性真菌和类淀粉样蛋白物质，提示慢性真菌感染可以增加AD的患病风险[] 。当肠道黏膜、血脑屏障通透性增高时，肠道内大量的淀粉样蛋白会分泌到血液循环，甚至穿过血脑屏障。大肠杆菌分泌到胞外的淀粉样蛋白，可以被TLR2受体识别，进一步参与到免疫反应过程中[],高度提示肠道菌群跟AD有关。

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2．帕金森病(Parkinson's disease)：
帕金森病是一种常见的中老年神经系统变性疾病，主要表现为静止性震颤、强直、运动迟缓、姿势及步态异常，帕金森病除了运动症状外，还有严重的自主神经功能障碍等非运动症状，其中便秘是自主神经功能障碍中较常见症状之一，发生率70%～80%，并且在疾病的各个阶段都会发生，甚至可发生在运动症状出现之前[] 。Holmqvist等[]的研究小组在大鼠模型中证实了α-突触***白从肠道逐步转移到大脑的变化过程。2015年丹麦的一项大型流行病学研究发现，接受过完全性迷走神经切断术的患者较少发生帕金森病，进一步支持了帕金森病可能起源于胃肠道并通过迷走神经传播到脑内的学说[] 。Tan等[]分析了104例帕金森病患者肠道菌群的数量，在大约1/4患者中可以发现小肠细菌过度增殖，并且肠道菌群数量与患者运动症状的严重程度相关，而与患者的肠道症状程度并无相关性。来自芬兰的研究者通过测序手段检测了粪便菌群的多样性，发现相较于健康人，帕金森病患者粪便中普雷沃菌科的细菌丰度下降了77.6%，与患者统一帕金森病评定量表Ⅲ评分相关；且肠杆菌科丰度的下降与患者姿势步态异常具有相关性[] 。2015年另有研究者比较了帕金森病患者和健康对照者粪便和肠道黏膜菌群的差异，发现帕金森病患者粪便和肠道黏膜中与抗炎相关的丁酸盐产生菌明显减少，而与促炎相关的细菌则增多，同时他们还发现多种菌群与帕金森病的病程存在相关性[] 。由于对照选取标准、地域等差异，这两篇研究没有发现与帕金森病相关的一致菌群，但都提供了肠道菌群与帕金森病相关的直接证据。但是肠道菌群的改变在帕金森病发病中是否存在普遍意义、肠道菌群的改变在帕金森病发病中的具体机制，以及肠道菌群的改变与帕金森病发病的因果关系仍不明确。

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